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技术背景

近年来,抗体药物发展十分迅猛,已然在肿瘤和自身免疫类疾病的治疗中占据了重要的位置;同时,其在病毒和细菌感染、心血管疾病、糖尿病,以及罕见病等领域也发挥着越来越重要的作用;是所有药物类别中复合增长最快的一类。近10年来,抗体药物始终保持着10%以上的增速,高于医药行业5%~6%的平均水平; 2020年,全球抗体药物市场规模再创新高,更是达到了1,550亿美元。面对巨大的市场需求,创新抗体药物研发,包括靶点、机制、分子形式等多维多创新层出不穷,也给抗体研究带来更多活力、机遇和挑战。


在整个药物研发生产阶段,由于工艺技术流程复杂、靶点疗效不确定、候选分子药效、成药性和安全性等因素导致的研发失败,造成了创新抗体药物研发较高的行业门槛,导致创新药具有极高的稀缺性。


服务概括

dafabe888手机版登录致力于打造一体化的抗体药物研发和产业化技术平台,为客户提供从靶点到IND的整体解决方案,为制药公司降低药物研发带来的风险,输送已完成临床前研究的候选分子,更好的聚焦于药物的临床开发和商业化。


服务亮点
  • 稳健支撑
    1. 一体化的抗体药物基础研发和产业化平台。
  • 强力助推
    1. 一系列强大的特色技术平台强力助推药物研发。
  • 全面护航
    1. 丰富的的项目开发经验全面护航项目推进。
  • 深度赋能
    1. 领先健全的研发团队和设备体系。

服务特性
丰富的的项目开发经验全面护航项目推进
dafabe888手机版登录历经多年的抗体药物开发和平台建设,积累了丰富的项目经验和一系列的成功案例。已完成数十个PCC分子的研发,有将近10个项目推进到了临床前研发阶段。多个项目或已完成IND申报,或申报准备中。


案例展示
双特异性抗体药物开发
1. COVID-19
截止到2021年8月30日17点51分(CEST),新冠病毒全球确诊病例已经超过了2.16亿,死亡人数已经超过449万人(数据来自WHO)。目前,全球每天仍旧有超过30-50万新增感染人数,且缺乏特效治疗药物供临床使用;因此,开发针对新冠肺炎具有切确疗效的治疗性中和抗体,具有极大的社会价值。


2. 作用机制

新型冠状病毒SARS-CoV-2,是目前已知的第7种可以导致人类感染和发病的冠状病毒。SARS-CoV-2通过其Spike蛋白结合宿主(人)细胞表面的ACE2受体,入侵宿主细胞,进而大量的复制和扩增。本双抗(BsAb17)包含两种识别Spike蛋白不同表位的单臂;每个单臂均能够高效中和病毒,组成双抗后能够更广泛地中和新冠突变毒株,防止病毒突变体产生逃逸。

3. 分子特点

双表位识别,有效防止病毒突变体逃逸;
4价高亲和力双抗(2+2组合),中和活性优越;
对称结构,降低配对难度,易于完成后期产业化开发。


Fig. 1 双特异性抗体分子构型

4. 药效学数据

双特异性抗体和抗原结合的亲和力动力学数据优于单抗(Table 1);
双抗的阻断活性和体外中和病毒的活性均优于对应单抗(Fig. 2 - Fig. 4);

预防性治疗数据显示,双抗治疗组小鼠全部存活,PBS对照组小鼠陆续因新冠病毒感染死亡(Fig. 5)。


Table 1 单双抗亲和力动力学数据比较



Fig. 2 单双抗阻断活性比较 阻断RBD蛋白结合ACE2受体的能力:BsAb17> mAb R15>mAb P14或 R15+P14。


Fig. 3 单双抗中和活性比较(假病毒) 双抗BsAb17对于新冠假病毒的中和活性显著优于各单抗。

Fig. 4 单双抗中和活性比较(真病毒)双抗BsAb17对于新冠真病毒的中和活性显著优于各单抗,以及单抗联用。

Fig. 5 BsAb17体内药效 双抗BsAb17的预防组(P)和治疗组(T)小鼠全部存活,PBS对照组小鼠因新冠病毒感染陆续死亡。


5. 细胞株数据

通过对表达量、活细胞密度、细胞活率、代谢产物、细胞株稳定性等多方面数据的分析比较,我们挑选出最佳克隆(Clone 1)进行主细胞库和工作细胞库的构建与检定,以及小试工艺的开发。



Table 2 Clone 1表达量变化(24深孔板)


Fig. 6 表达量变化(125 mL摇瓶)收获时,Clone 1的表达量为1.87 g/L。


Fig. 7 细胞活率变化 (125 mL摇瓶)收获时,Clone 1细胞活率约为78.5%。


Fig. 8 细胞密度变化(125 mL摇瓶)活细胞密度最高可达11.5+10E6每毫升。


6. 小试工艺开发
整个小试工艺开发包括了上游小试工艺(发酵工艺)开发、下游小试工艺(纯化工艺)开发、最适制剂处方筛选、质量分析方法优化等环节。


6.1上游小试工艺开发

Clone 1的发酵工艺开发,经历了从125 mL摇瓶到2 L反应器,再到10 L反应器这三个阶段;在2 L和10 L反应器阶段,Clone 1的表达量可以稳定在3 g/L左右。



Table 11 Clone 1在不同培养容器中的表达量


Fig. 9 Clone 1

在2 L和10 L反应器中的细胞活率变化Clone 1在10 L反应器中的活率始终位于一个较高的水平:在16天收获时,活率仍维持在97%左右。


Fig. 10 Clone 1

在2 L和10 L反应器中的活细胞密度变化Clone 1在10 L反应器中培养到D7时活细胞密度到达最大,直到收获时,活细胞密度仍然维持在一个较高的水平。


6.2下游小试工艺开发

经下游小试工艺开发后,双抗BsAb 17三步纯化回收率>60%,纯化收获产物各项关键质量属性均符合药典要求。



Fig. 11下游小试工艺开发流程

6.3制剂处方开发

经制剂处方开发后,双抗BsAb 17制剂处方最终确定为水针制剂,最终浓度为20 mg/mL。



Table 3 制剂处方开发内容